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肠道菌群与阿尔茨海默病
发布时间: 2016-10-21
来源: 国际药学研究杂志 
作者:李同据  

随着人们寿命的延长,阿尔茨海默病(Alzheim⁃er′s disease,AD)患者的数量不断攀升,而AD的发生机制仍不明确,对该病的预防与治疗尚无有效手段。最近研究表明,AD和肠道菌群(gut microbiota,GM)相关,食用益生菌和益生元对AD具有改善和预防作用。本文对GM影响AD的可能途径进行探讨。

1 阿尔茨海默病和肠道菌群

1. 1 阿尔茨海默病及其发生机制

老年痴呆已成为当今的“流行病”,根据阿尔茨海默病国际(Alzheimer′s Disease International)发布的“阿尔茨海默病报告2015”,2015年全球新发病例990万名,相当于每3.2 s增加1例新患者;它的发病率随年龄以指数形式增长,每增加6.3岁发病率增加1倍,60~64岁老人的发病率为0.39%,而>90岁的发病率达到了1.05%。AD是最常见的老年痴呆症,是一种原发性退行性脑病,其特征性病理变化为大脑皮质萎缩,记忆性神经元数目减少,并伴有β淀粉样蛋白沉积和神经原纤维缠结。炎症反应及淀粉样蛋白的生成在疾病的发生和发展过程中起决定性作用。淀粉样蛋白是错误折叠而形成的不溶性蛋白的聚集体,能诱发氧化应激反应,产生活性氧簇(reactine oxygen species,ROS),也可通过Toll 样受体(Toll-like receptor,TLR)激活小胶质细胞,释放IL-1、IL-6和TNF-α等炎症因子。炎症因子及ROS能通过细胞凋亡等途径诱导神经细胞死亡,导致患者记忆力和认知能力严重下降。

1. 2 肠道菌群的功能及其变化

GM是指寄居在动物肠道内的大量微生物。它们数量众多、种类丰富,一个成年人肠道内定植的微生物超过1万种,数目达1014个,被称为人体的另外一个器官,以厚壁菌门(Firmicutes)、拟杆菌门(Bacteroidetes)、变形菌纲(proteobacteria)和放线菌纲(Actinobacteria)为主,其余约2%微生物包括蓝细菌纲(Cyanobacteria)、梭菌属(Fusobacteria)、一些真菌和病毒等。这些微生物在正常情况下处于动态平衡中,和宿主保持一种互利共生关系。GM能降解通常不被消化的食物,促进人体营养物质的吸收;能合成维生素;参与胆汁酸代谢,影响脂肪酶活性,从而影响脂肪的吸收和分布;促进免疫系统发育,维护免疫系统的正常功能,抑制病原微生物的增殖。

GM是经常变化的。GM中细菌的种类和数量受人体发育阶段、身体状态和食物等的影响,在一定条件下会发生异常改变,出现菌群紊乱(dysbiosis)。菌群紊乱和多种疾病相关,这些疾病包括胃肠疾病(肠易激综合征、炎症性肠病等)、代谢性疾病(肥胖、高血压、高血脂和糖尿病等)、肝病、癌症、慢性疲劳综合征、行为及精神性疾病(如孤独症和抑郁症)等。最近的研究表明,GM和AD的发生有关。这些疾病的发生伴随着GM的改变,通过改变GM,如GM移植、使用抗生素或者食物,可改善疾病的状态,甚至达到治疗的目的。

GM随年龄的增长也会发生改变。老年人体内细菌的多样性降低,尽管拟杆菌门和厚壁菌门依然是主要菌群,但一些潜在的致病菌(如变形菌纲)增多,有益菌(比如双歧杆菌属)减少。85%AD患者的GM不正常。实验证实,痴呆小鼠肠道内双歧杆菌属细菌、乳杆菌属细菌和拟杆菌属细菌数量下降,大肠杆菌数量显著上升。AD的重要特征是记忆力和认知能力下降。高脂饲料或者腐蚀柠檬酸杆菌(Citrobacter rodentium)引起的GM 失调导致小鼠的记忆障碍。不同认知能力的肝硬化患者的菌群组成、毒素水平和炎症反应也不相同。研究表明,产碱菌(Alcaligeneceae)和卟啉单胞菌(Porphyro⁃monadaceae)与认知能力的降低呈正相关。

1. 3 肠道菌群对神经系统的影响

GM和中枢神经系统之间存在一个双向的信号传递途径,二者之间互相影响。GM可能通过具有神经递质活性的产物(表1)、自身形成的淀粉样蛋白和引起的低水平的炎症反应参与AD的发生发展过程,也可通过激活小胶质细胞产生神经炎症,导致认知能力降低以及神经细胞损伤。

2 肠道菌群的代谢产物和阿尔茨海默病的发生

2. 1 肠道菌群影响动物的行为

GM对神经系统的发育和动物行为影响很大。具体表现在无菌小鼠具有明显的焦虑症状,认知能力下降;这些无菌小鼠在植入正常肠道菌后,行为和记忆力状态恢复到正常小鼠水平。这种变化与5-羟色胺受体1A和脑源性神经营养因子(brain-de⁃rived neurotrophic factor,BDNF)有关。BDNF 对神经系统的发育、分化和人的认知功能很重要。在精神分裂、焦虑和AD患者以及无菌小鼠的脑和血清中含量降低。GM异常引起的海马和大脑皮质BDNF的降低和进行性认知功能丧失有关。

2. 2 肠道菌群代谢产物的保护和毒性作用

多种细菌可产生5-羟色胺、肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱或γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric,GABA)等而发挥激素或神经递质样物质的作用(表1)。乳杆菌属、乳球菌属和双歧杆菌属细菌可将谷氨酸盐转化为GABA,而GABA是一种主要的抑制性神经递质,其信号途径的异常和焦虑、抑郁以及包括AD在内的认知障碍有关。另外,3-吲哚丙酸是色氨酸的脱氨产物,作为强抗氧化剂,在血浆以及脑脊液中能够清除自由基,对AD具有预防和治疗作用。GM中的生孢梭菌(Clostridium sporogenes)能够利用色氨酸产生3-吲哚丙酸。

然而,肠道细菌经常产生大量的对脑有毒性作用的代谢物,包括D-乳酸和氨。产生D-乳酸的细菌在慢性疲劳综合征和神经认知障碍的患者粪便中增加。氨通常通过细菌的尿素酶变成尿素,被肝吸收和解毒。而在肝硬变时,氨可直接进入血液,引起肝性脑病。具有神经毒性的氨基酸β-N-甲氨基-L-丙氨酸(β-N-methylamino-L-alanine,BMAA)在AD患者中含量增高,这种增高与GM中的蓝细菌纲有关。BMAA可激活运动神经元NMDA受体、AMPA受体以及谷氨酸受体5(glutamate receptor 5),导致氧化应激反应增强,GSH等抗氧化成分降低,进而引起神经元的凋亡。另外,BMAA还出现在错误折叠的蛋白中,导致炎症性神经退化和AD。其他蓝细菌纲细菌产生的蛤蚌(saxitoxin)和α类毒素(ana⁃toxin-α)会增加BMAA的毒性。随着年龄的增加和肠道内皮屏障作用的降低,压力、肠道疾病和营养缺乏会增加BMAA的产生,导致更严重的神经障碍。

2. 3 肠道菌群与β淀粉样蛋白

淀粉样蛋白由一些不溶于水的蛋白分子聚集而形成,具有β折叠结构,富含脂蛋白。非正常积聚和折叠的淀粉样蛋白,尤其是Aβ42和Aβ40,与小胶质细胞表面的TLR2受体结合,激活细胞,释放炎症因子,产生神经炎症,进而导致AD。GM中一些细菌和真菌会产生大量的内毒素、淀粉样蛋白或其降解物;随着年龄的增大,肠道上皮层和血脑屏障的通透性增加,它们会通过循环系统进入大脑。在AD患者的血液中发现有真菌来源的淀粉样蛋白。已经发现,链霉菌属(Streptomyces)、芽孢杆菌属(Bacil⁃lus)、假单胞菌属(Pseudomonas)、葡萄球菌属(Staph⁃ylococcus)和大肠杆菌等都可分泌淀粉样蛋白。大肠杆菌分泌的淀粉样蛋白主要构成单位的前体蛋白病原菌相关分子模式蛋白(pathogen associatedmolecular pattern,PAMP)与Aβ42的结构和免疫原性很相似,可以结合TLR2,导致AD的发生。

3 肠道菌群、糖尿病和阿尔茨海默病的发生

GM在宿主的糖脂代谢中发挥重要作用,而当菌群失调时,细菌产生的内毒素会诱导低水平炎症反应,导致肠易激综合征等肠道内疾病。不仅如此,低水平炎症反应是2型糖尿病(diabetes mellitustype 2,T2DM)、高血压、高血脂和心血管疾病的诱因之一。而T2DM 或胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)会增大AD发生的风险。

3. 1 短链脂肪酸和炎症反应

GM能将不被消化的植物多糖降解为短链脂肪酸(short chain fatty acid,SCFA),SCFA 可进一步被氧化并为宿主提供能量,产生的SCFA可提供多达10%~15%的能量。同时SCFA还具有调节作用,影响细胞的增殖和分化,促进激素的分泌。SCFA对肠道屏障具有保护作用,当产生SCFA的细菌减少时,肠道内皮的完整性受损,易发生炎症。糖尿病患者体内能发酵膳食纤维产生SCFA的菌减少,而血液中TNF-α、IL-6 、IL-8 和C 反应蛋白的含量增加。这种增加还和细菌产生的内毒素有关。当双歧杆菌属细菌减少或长期摄取高热量饮食,细菌内毒素都会引起肠黏膜屏障通透性的增加,引起炎症反应。

3. 2 AD与胰岛素抵抗和糖尿病相关

GM失调时,脂蛋白脂酶的活性增强,促进脂肪的产生和甘油三酯在肝内的合成,增大从食物中的能量摄取,从而导致肥胖和糖尿病或IR。肥胖老人中AD发生的概率高,然而AD可在无肥胖时发生。经过高脂食物的喂养,小鼠变得肥胖,GM发生改变。将这些改变了的GM 移植到正常小鼠体内后,原本正常的小鼠在未发生肥胖的情况下,出现了内毒素血症、神经炎症和脑血管紊乱,认知和立体行为等变得不正常。表明通过改变GM可减弱神经症状,GM在不产生肥胖的情况下也可引起行为和神经功能失调。

AD 和T2DM 有相似性和相关性。IR 是T2DM的原因,同时也是AD的重要风险因子。AD患者不论其血糖值是否正常,都有IR抵抗症状。IR能促进淀粉样蛋白的积累,而淀粉样蛋白的增加伴随着小鼠认知能力的降低以及胰岛素信号传导途径中的GSK-3β的激活。AD患者的IR程度与其认知功能的降低相关,故AD也可看作是IR发生在脑部的结果。

糖尿病患者更易发生AD,尤其是中年糖尿病患者以及处于临界糖尿病或糖耐受功能降低的老人。高达80%的AD患者都患有DM或糖代谢紊乱。而糖尿病患者经常表现出较低的执行力,信息加工能力以及视觉记忆功能。一方面糖尿病损害脑血管功能,影响脑部胰岛素信号传导、线粒体功能,另一方面改变淀粉样蛋白的代谢而导致更多的病理变化。再加上AD和T2DM一样,都与GM和炎症反应相关,AD被认为是3型糖尿病。

4 菌群调节与认知障碍的防治

目前AD治疗尚缺乏有效方法。因为AD的发生可能和菌群失调有关,能恢复正常菌群状态的益生菌和益生元被用来尝试进行AD的防治。服用双歧杆菌、乳杆菌调节肠道菌群微生态可提高人的认知能力。其机制在于口服益生菌可促进肠道菌群产生更多的外源性聚胺(polyamine)。聚胺不仅可抑制炎症因子的产生,还具有抗诱变和抗氧化的作用。益生菌还可降低炎症因子活性,提高色氨酸衍生的神经营养因子水平,有助于抑郁症及认知功能障碍疾病的预防和早期治疗。益生菌能提升糖尿病大鼠受损的空间记忆能力并缓解其焦虑样症状。研究发现,食用蔬菜而不是水果有助于缓解轻度认知障碍和老年痴呆的症状。蔬菜(纤维)具有益生元的功能,对GM具有有益的调节作用,可降低肥胖并改善IR,因而蔬菜可能通过影响GM 和(或)IR来发挥作用。

GM也可能通过转化食物,生成抗氧化物质,降低炎症反应来恢复模型小鼠的失忆状态。原花青素及其在GM作用下的转化/代谢产物具有抗氧化作用,能通过抑制条件致病菌,维持益生菌生长来保持肠道健康。联合使用益生菌和原花青素具有更好的治疗效果。在这个过程中,GM对花青素的生物转化作用(生成活性更高的小分子)非常重要,生成的小分子能被吸收并运送到脑部。

另外,中药对GM具有调节作用,可用于治疗菌群失调相关的疾病。很多中药具有神经保护作用,可有效地改善老年痴呆患者的症状。因而,这些中药是否通过调节肠道菌群来发挥治疗作用很值得研究。

5 结语

随着年龄的增长,人体的免疫功能和GM都在变化;菌群失调导致的低水平炎症状态是AD、IR和糖尿病等很多疾病发生的风险因子。研究它们之间的相关性有助于我们揭示AD和糖尿病的发病机制(图1)。目前有很多线索指向GM与AD之间存在关联。然而有许多重要问题仍有待解答。如什么样的GM促进了AD的发生、发展?哪些菌群有利于AD 的预防和治疗?哪种或哪些菌群起着主要作用?是微生物自身的作用还是通过产生的某些物质发挥作用?这些问题的逐步解答,将开启AD治疗的新篇章。通过益生菌、益生元或中药来改善GM的状态,可降低炎症反应,提升免疫系统功能,但它们能否有效地防治轻度认知障碍和AD尚需更多临床试验来证实。